۱۰ اردیبهشت ۱۳۹۲ش، گروه تروریستی تکفیری جبهه النصره شاخه القاعده در سوریه، علاوه بر نبش قبر حجر بن عدی،تهدید به تکرار این اقدام در حرم حضرت زینب (س) کرد. سید حسن نصرالله، در اولین واکنش‌ها، ضمن آنکه حمله به حرم حضرت زینب را دارای پیامدهای بسیار خطرناک دانست، از کسانی سخن گفت که در حال دفاع از حرم حضرت زینب هستند و در این راه به شهادت می‌رسند.
پیش از نبش قبر حجر بن عدی، در۳ شهریور ۱۳۹۱ش، مزار محسن بن حسین(ع) در منطقه المشهد حلب در سوریه، مورد حمله نیروهای مخالف دولت سوریه قرار گرفت و پس از آن بود که گروه‌هایی برای جلوگیری از تکرار این اقدام درباره حرم سکینه دختر امام حسین(ع)، اقدام به دفاع از آن کردند. تشکیل تیپ ابوالفضل العباس درعراق، و اعزام به سوریه برای دفاع از حرم حضرت زینب(س) هم اقدامی بود که در بهمن ۱۳۹۱ رخ داد، اما استفاده از عبارت «مدافعان حرم»، اواخر اردیبهشت ۱۳۹۲ش در رسانه‌های ایرانی و فارسی‌زبان رایج شد.
به تدریج، پایگاه‌های اینترنتی مختلف و برخی نهادهای رسمی و غیررسمی، برای ثبت‌نام از علاقمندان به حضور در سوریه و دفاع از حرم‌های اهل بیت، تشکیل شد.اولین همایش با عنوان «مدافعان حرم»، ۲۱ اردیبهشت ۱۳۹۲ از سوی «کنگره بین المللی امام علی النقی(ع)» و با هدف «اعلام محکومیت جنایات فوق و اعلام آمادگی برای دفاع از حرم حضرت زینب(س)» برگزار شد. برخی منابع، از حضور ده هزار نفری مردم در این همایش خبر دادند.همایش‌ها و برنامه‌های مختلفی با عنوان «مدافعان حرم» در نقاط مختلف ایران برگزار شده است. در این تجمعات، علاوه بر اجرای برنامه‌های مختلف، ثبت‌نام از نیروهای داوطلب برای اعزام به سوریه انجام شده است.با این حال اما هیچگاه شیوه‌ای رسمی برای ثبت‌نام اعلام نشده و دست‌کم در یک مورد، یک پایگاه اینترنتی که با هدف ثبت‌نام از داوطلبان راه‌اندازی شد و بر اساس اعلام مدیران آن، مورد استقبال فراوان قرار گرفت در ایران مسدود شد.
گروه‌های مدافع
- لشکر فاطمیون: لشکر فاطمیون، در سال ۱۳۹۰ش در یک گروهان شکل گرفت به تدریج تبدیل به تیپ شد و از سال ۱۳۹۴ش با عنوان لشکر شناخته می‌شود. فاطمیون، شیعیان افغانستانی هستند و هسته اولیه آن، اعضای «سپاه محمد(ص)» و «تیپ ابوذر» و همچنین افغانستانی‌های مقیم سوریه بوده‌اند. سپاه محمد(ص)، در جریان مبارزه مردم افغانستان با نیروهای شوروی سابق شکل گرفت. هسته اولیه فاطمیون با ۲۵ نفر شکل گرفته و در اوایل سال ۱۳۹۲ش، به سوریه اعزام شد. آنها ابتدا در کنار گروه‌های عراقی مانند کتائب سیدالشهدا به مبارزه با معارضان سوری پرداختند. اعضای این گروه به‌تدریج افزایش یافت. افغانستانی‌های مقیم سوریه که غالبا در اطراف زینبیه زندگی می‌کردند هم به این جمع پیوستند. علیرضا توسلی ملقب به ابوحامد، فرمانده و بنیانگذار فاطمیون، ۹ اسفند ۱۳۹۳ در سوریه شهید شد.
- تیپ زینبیون: لواء زینبیون یا تیپ زینبیون، از گروه‌های در حال جنگ با نیروهای معارض سوری است و اعضای آن شیعیان منطقه شیعه‌نشین پاراچنار و برخی دیگر از مناطق پاکستان هستند. هفت تن از نیروهای عضو این تیپ، فروردین ۱۳۹۴ در قم به خاک سپرده شدند.
- گروه‌های دیگر: به نظر می‌رسد گروه‌ها و نیروهایی از مسلمانان کشورهای دیگر نیز در دفاع از حرم اهل بیت (ع) حضور داشته باشند که آمار موثقی در این زمینه یافت نشده است.